ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010 Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 4. Биологические требования и методы исследования

Устанавливает биологические требования к эластомерным составляющим изделиям парентерального и фармацевтического применения. он также определяет методы исследования, т.е., предлагает процедуры экстракции для эластомерных составляющих и приводит ссылки на инструкции к соответствующим биологическим исследованиям в фармакопее и стандартах.

ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ

СТАНДАРТ

РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

ГОСТ Р исо

8871-4-

2010

ЭЛАСТОМЕРНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ СИСТЕМ И ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ

Биологические требования и методы исследований

ISO 8871-4:2006

Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use — Part 4: Biological requirements and test methods (IDT)

Часть 4

Издание официальное

Ш

Москва

Стандартинформ

2011

Страница 2

ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией «Институт медико-биологических исследований и технологий» (АНО «ИМБИИТ») на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 «Оценка биологического действия медицинских изделий»

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 12 ноября 2010 г. № 447-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 8871-4:2006 «Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения. Часть 4. Биологические требования и методы исследований» (ISO 8871-4:2006 «Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use — Part 4: Biological requirements and test methods»).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

©Стандартинформ. 2011

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

II

Страница 3

ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010

Содержание

1 Область применения...................................................1

2 Нормативные ссылки..................................................1

3 Термины и определения................................................1

4 Биологические требования...............................................2

Приложение А (рекомендуемое) Исследование экстрагируемых бактериальных эндотоксинов.....3

Приложение В (рекомендуемое) Исследование цитотоксичности........................4

Приложение С (рекомендуемое) Исследование токсичности при внутрикожном введении........5

Приложение D (рекомендуемое) Исследование системной токсичности...................6

Приложение ДА (справочное) Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов

национальным стандартам Российской Федерации......................7

Библиография........................................................7

Страница 4

Введение

ИСО (Международная Организация Стандартизации) является всемирной федерацией органов национальных стандартов (организации—члены ИСО). Работа по подготовке международных стандартов обычно проводится посредством Технических комитетов ИСО. Каждая организация-член, заинтересованная в предмете, для которого создавался Технический комитет, имеет право быть представленной в этом комитете. Международные организации, как государственные, так и негосударственные, также принимают участие в работе во взаимодействии с ИСО. ИСО тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.

Международные стандарты разрабатывают в соответствии с правилами, приведенными в Директивах ИСО/МЭК, часть 2.

Данное первое издание и части 1. 2, 3 и 5 отменяют и заменяют ИСО 8871:1990 и ИСО 8871:1990/Amd. 1:1995. которые были пересмотрены в техническом отношении.

ИСО 8871 состоит из следующих частей под общим наименованием «Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения»:

- Часть 1: Вещества, экстрагируемые при автоклавировании:

- Часть 2: Определение и характеристика:

- Часть 3: Определение количества высвобождаемых частиц:

- Часть 4: Биологические требования и методы исследования:

- Часть 5: Функциональные требования и исследования.

Фармацевтическая индустрия все более настоятельно требует точной информации от изготовителя резины о биологическом действии резиновых пробок, как и о эластомерных пробках в целом, которые входят в состав первичной упаковки и имеют непосредственный контакт с медицинской продукцией. Результатом этого требования явилась подготовка приложений А — D настоящего стандарта.

Исследования, представленные в данной части ИСО 8871, могут быть использованы в качестве руководства в случае возникновения вопроса о биологической безопасности первичных упаковочных материалов для фармацевтической продукции. Выбор конкретных исследований, описанных в приложениях А —D. в случаях специального применения упаковочного материала, происходит по соглашению между потребителем и изготовителем.

IV

Страница 5

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЭЛАСТОМЕРНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ СИСТЕМ И ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ

Часть 4

Биологические требования и методы исследований

Elastomeric parts (or parenterals and for devices for pharmaceutical use.

Pari 4. Biological requirements and test methods

Дата введения—2011—11—01

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает биологические требования к эластомерным составляющим изделиям парентерального и фармацевтического применения. Он также определяет методы исследования. т.е. предлагает процедуры экстракции для эластомерных составляющих и приводит ссылки на инструкции к соответствующим биологическим исследованиям в Фармакопее и стандартах.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие нормативные документы. При датированной ссылке применимо только указанное издание. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа, включая все поправки.

ИСО 10993-5 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro

USP. The United States Pharmacopeia. United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville. MD.

USA

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 бактериальные эндотоксины: Лилололисахариды грамотрицательных бактерий.

3.2 бионагрузка: Совокупность жизнеспособных микроорганизмов на или в продукции и/или упаковке [ИСО 11737-1.3.1).

3.3 цитотоксичность: Биологический ответ клеточных культур млекопитающих в условиях in vitro с использованием соответствующих биологических параметров на вытяжки эластомерных составляющих.

3.4 токсичность при внутрикожном введении: Местный ответ после внутрикожной инъекции кроликам вытяжек из эластомерных составляющих.

3.5 системная токсичность: Системный ответ после инъекции мышам вытяжек из эластомерных составляющих.

Издание официальное

Страница 6

ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010

4 Биологические требования

4.1 Общая часть

Эластомерные составляющие не должны выделять никаких веществ, способных оказывать негативное влияние на терапевтическую эффективность и безопасность фармацевтического раствора, включая такие вещества, которые могут проявить токсические или пирогенные реакции.

При выборе методов исследования и интерпретации результатов при биологической оценке необходимо учитывать химический состав материалов, включая условия воздействия, а также характер, степень. частоту и длительность воздействия на материал.

Цитотоксичность, системная токсичность и токсичность при внутрикожном введении являются стандартными исследованиями свойств материала. Исследования на эндотоксины и бионагрузку являются методами контроля.

4.2 Экстрагируемые бактериальные эндотоксины

Допустимый уровень, обозначаемый как единицы эндотоксина на квадратный сантиметр (ЕЭ/см2) эластомерной составляющей или какединицы эндотоксина на миллилитр (ЕЭ/мл) экстрагируемых эндотоксинов. устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.

Метод исследования должен быть обоснован.

Примечание — В приложении А приведен пример возможного для применения метода исследования для определения экстрагируемых бактериальных эндотоксинов.

4.3 Бионагрузка

Допустимый уровень, обозначаемый как число колониеобразующих единиц на квадратный сантиметр (КОЕУсм2) или КОЕ на эластомерную составляющую, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.

Метод бионагрузки должен быть обоснован.

Примечание — Возможно использовать ИСО 11737-1 в качестве руководства по установлению и обоснованию метода.

4.4 Токсичность

4.4.1 Общая часть

Материалы должны исследоваться на цитотоксичность в условиях in vitro в соответствии с 4.4.2. Материалы, отвечающие требованиям данного исследования, не требуется подвергать дальнейшему тестированию. Материалы, не отвечающие требованиям данного исследования, должны быть исследованы in vivo на предмет внутрикожной и системной токсичности в соответствии с 4.4.3 и 4.4.4.

4.4.2 Цитотоксичность

Данное исследование проводят согласно приложению В. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP (Фармакопея США), глава 87 «Исследования биологической реактивности в условиях in vitro».

4.4.3 Внутрикожная токсичность

Данное исследование проводят согласно приложению С. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88 «Исследования биологической реактивности в условиях in vivo, внутри-кожное исследование».

4.4.4 Системная токсичность

Данное исследование проводят согласно приложению D. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88

2

Страница 7

ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010

Приложение А (рекомендуемое)

Исследование экстрагируемых бактериальных эндотоксинов

А.1 Общая часть

Настоящее приложение определяет рутинный метод для снятия бактериальных эндотоксинов с поверхности эластомерных составляющих. Экстрагируемые бактериальные эндотоксины определяют в соответствии с методами. обозначенными в USP, глава 85 «Исследование бактериальных эндотоксинов* или Ph.Eur. (2). глава 2.6.14 «Бактериальные эндотоксины».

А.2 Принцип

Экстракцию проводят путем встряхивания эластомерных составляющих в воде, свободной от эндотоксинов. Определение экстрагируемых бактериальных эндотоксинов проводят в соответствии с методами, обозначенными в USP или Ph.Eur. (2). используя лизат амебоцитов limulus. полученный из мечехвоста Limulus polyphomus и приготовленный и охарактеризованный для использования в качестве LAL-реагента (ЛАЛ-тест).

А.З Реагенты и материалы

А.3.1 Апирогенная стеклопосуда/жаростойкие инструменты (например, щипцы).

А.3.2 Вода, свободная от эндотоксинов.

А.3.3 Эндотоксиновые реагенты, как обозначено в USP или Ph.Eur.

А.4 Подготовка апирогонной стеклопосуды и жаростойких инструментов

А.4.1 Очищают стеклопосуду в лабораторной посудомоечной машине. Следует убедиться, что ос та тки мыла полностью удалены.

А.4.2 Обертывают стеклопосуду в алюминиевую фольгу следующим образом:

- полностью оборачивают пробирки;

- оборачивают только юрловую часть емкостей для проб.

- полностью оборачивают щипцы.

А.4.3 Депирогенизируют обернутые части при подходящих условиях, например, по меньшей мере 30 мин при температуре 250 X.

А.4.4 Не следует удалять алюминиевую фольгу после депирогенизации.

А.5 Экстрагирование эластомерных составляющих

Соблюдая условия асептики, переносят несколько эластомерных составляющих, соответствующих поверхности (100 i 10)см2, в апирогенную емкость для проб. Осторожно добавляют 100 мл воды, свободной от эндотоксинов. накрывают защитной пленкой и встряхивают (орбитальное взбалтывание) в течение 5 мин при комнатной температуре.

Если невозможно достичь площади поверхности (100 ± 10) см2, добавляют (1 i 0.1) мл воды на каждый дополнительный квадратный сантиметр.

В случае эластомерных составляющих с труднодоступными углублениями, например. 13-миллиметровые пробки для пробирок с лиофилизатом. шаровые клапаны, предохранительные наконечники на иглы и тщ.. возможно. потребуется разрезать образцы перед экстракцией для адекватного извлечения. Если образцы разрезаны, вычисляют суммарную истинную площадь поверхности составляющих.

А.6 Форма представления результатов

Представляют результаты в единицах ЕЭ/см2 для образов эластомерной составляющей или в единицах ЕЭ/мл для экстрагируемых эндотоксинов. 3

3

Страница 8

Приложение В (рекомендуемое)

Исследование цитотоксичности

В.1 Принцип

Данное исследование предназначено для определения изменения биологической активности клеточных кулыур млекопитающих после контакта с вытяжками эластомерных составляющих.

Для деталей проведения собственно биологического исследования — см. USP. глава 87. или ИС010993-5.

В.2 Приготовление вытяжки

Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP. глава 87. или ИСО 10993-5. используя сывороточную среду клеточной культуры млекопитающих. Экстрагируют при соотношении проба/среда 2 см? на 20 мл за 24 ч при температуре (37 i 1) *С.

В.З Процедура

Следуют указаниям USP, глава 87. или ИСО 10993-5.

В.4 Форма представления результатов

В.4.1 Представляют результаты следующим образом:

- цитотоксично;

- нецитотоксично.

В.4.2 Пробу признают не цитотоксичной, если она отвечает следующим требованиям:

- 550% клеток являются круглыми и лишены интрацитоплазмических гранул;

• отсутствуют обширный лизис клеток и пустые пространства между клетками. 4

4

Страница 9

Приложение С (рекомендуемое)

ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010

Исследование токсичности при внутрикожном введении

С.1 Принцип

Следующее исследование предназначено для определения местных ответов и кожных раздражений о результате внутрикожных иньекций кроликам вытяжек эластомерных составляющих.

Для деталей проведения собственно биологического исследования — см. USP. глава 88.

С.2 Приготовление вытяжки

Следуют указаниям по приготовлению вытяжек в USP. глава 88. используя раствор NaCI 9 г/л.

С.З Процедура

Следуют указаниям, обозначенным в USP. глава 88.

С.4 Форма представления результатов

С.4.1 Представляют результаты следующим образом:

- токсично;

- нетоксично.

С.4.2 Для оценки см. USP. глава 88.

5

Страница 10

ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010

Приложение D (рекомендуемое)

Исследование системной токсичности

0.1 Принцип

Данное исследование предназначено для определения системных ответов на внутривенные иньекции мышам вытяжек эластомерных составляющих.

Для деталей проведения собственно биологического исследования — см. USP, глава 88.

D.2 Приготовление вытяжки

Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP. глава 88.

D.3 Процедура

Следуют указаниям USP. глава 88.

D.4 Форма представления результатов

D.4.1 Представляют результаты следующим образом:

- токсично;

- нетоксично.

D.4.2 Для оценки см. USP. глава 88.

6

Страница 11

Приложение ДА (справочное)

Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам Российской Федерации

Таблица ДА.1